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              Cell:從基因組學角度解析SARS-CoV-2的起源和出現
              發布時間:2020年03月29日
              瀏覽次數:126

              2019年12月下旬在中國湖北省武漢市首次報道了感染SARS-CoV-2的新型肺炎(COVID-19)病例,目前確診病例數量已經在全球范圍內快速增長。利用宏轉錄組測序技術 (Metatranscriptomic sequencing),研究人員于2020年1月5日從患者樣本中獲得了完整的病毒基因組序列并隨后在全球公共基因序列數據庫(NCBI / GenBank)發布。截至本文提交時已有近200種SARS-CoV-2基因組序列可公開共享,代表了中國及其他國家地區病毒的基因組多樣性,并提供了可自由獲取的全球SARS-CoV-2的基因資源。

               

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              SARS-CoV-2與其他冠狀病毒間的比較

               

              從當前數據來看,COVID-19的病死率顯著高于季節性流感,但低于此前出現的SARS肺炎和中東呼吸綜合征(MERS)的病死率。引發這兩種疾病的SARS-CoV和MERS-CoV 與SARS-CoV-2有很高的相似性。然而,SARS-CoV-2的傳染性比這兩種病毒都高,而且不論是否有癥狀,確診個體都可能傳播病毒。盡管SARS-CoV和MERS-CoV都與SARS-CoV-2同源性很高,并且可能都來自于蝙蝠,但這些病毒之間的生物學差異卻很明顯。

               

              最早的基因組序列數據發現,SARS-CoV-2是β-冠狀病毒(Betacoronavirus)屬的成員,屬于其中的一個亞屬(Sarbecovirus [1-4]。初步分析顯示,SARS-CoV-2在核苷酸水平上與SARS-CoV的相似性約為79%,并且像SARS-CoV一樣,SARS-CoV-2也可能利用人類細胞表面ACE2受體作為入侵的識別受體[5]然而兩種病毒在刺突蛋白(也稱S蛋白,與宿主細胞受體相互作用的關鍵表面糖蛋白)僅有約72%的核苷酸序列相似性。

               

              2013年從中國云南省中華菊頭蝠(Rhinolophus affinis)中發現的一種被命名為RaTG13的SARS類冠狀病毒 [3],在核苷酸序列水平上與SARS-CoV-2相似性約為96%。盡管序列相似,但兩者在許多關鍵基因特征上有所不同,其中最重要的不同是SARS-CoV-2在S蛋白S1和S2亞基的連接處含有一個新的蛋白酶切割位點(弗林蛋白酶切割位點)序列[6],這種插入可能會增加病毒的傳染能力。盡管這種存在于S1/S2切割位點附近的插入序列可能在其他人類冠狀病毒及高致病性禽流感病毒中存在,但在其他相關β屬冠狀病毒中至今卻尚未發現。有意思的是,2019年從云南省中華菊頭蝠中所發現的被命名為RmYN02的另一病毒在S1/S2交界處有類似的氨基酸序列插入。盡管與SARS-CoV-2的插入序列不完全相同,但這樣的插入序列可能反映了自然情況下冠狀病毒的進化過程。

               

              SARS-CoV-2的動物源頭

               

              對于多種冠狀病毒而言,蝙蝠無疑是重要的攜帶者與儲存宿主。早期的基因組比較發現,與SARS-CoV-2最密切相關的病毒來自蝙蝠[3],近年來的研究也發現了一系列令人關注的蝙蝠冠狀病毒,這也包括RaTG13和RmYN02。然而,在湖北省發現的蝙蝠冠狀病毒卻相對較少。由于與SARS-CoV-2關系最密切的蝙蝠冠狀病毒是從距武漢1500多公里的云南省發現的,因此蝙蝠在SARS-CoV-2的起源進化中所起的確切作用尚未確定。由此也可以大致認為這可能是研究人員研究蝙蝠病毒采樣偏向了某些地理位置所致。此外,盡管96%-97%的核苷酸序列相似性似乎表明蝙蝠冠狀病毒與SARS-CoV-2密切相關,但實際上其中的差異可能需要至少20多年的序列進化。因此,采集更廣泛的樣本或可發現與SARS-CoV-2親緣關系更近的其他蝙蝠病毒,而關鍵問題在于這些蝙蝠病毒或其他來自任何動物的病毒是否包含關鍵基因的突變,以及與存在SARS-CoV-2中相同的弗林蛋白酶樣切割位點插入序列。

               

              盡管蝙蝠很可能是該病毒的宿主,但它們與人類間的生態隔離使得其他哺乳動物很可能充當了“中間”或“放大”宿主。最近在非法進口到中國南部(廣東和廣西兩省)的馬來穿山甲(Manis javanica)中發現了與SARS-CoV-2密切相關的冠狀病毒。該病毒的受體結合域(RBD)序列包含被認為與ACE2受體結合的六個關鍵突變的全部六個氨基酸,并與SARS-CoV-2的RBD具有97%氨基酸序列相似性(雖然兩者基因組的其他部分具有與蝙蝠冠狀病毒相比更大的差異)。穿山甲攜帶著與SARS-CoV-2相關的病毒表明,多種哺乳動物中可能還存在著大量相關的β-冠狀病毒,但至今還尚未被調查研究。另外,也不能排除該病毒在人群中的隱性傳播期間逐漸獲得了關鍵突變使其能夠完全適應人類的可能性。

               

              另一個值得關注的問題是SARS-CoV-2是否是重組病毒 [1] [2]。包括Sarbecovirus亞屬在內的冠狀病毒重組普遍,區分用于輔助病毒出現的重組與“背景”重組事件并非易事。許多重組區域可能很小,并且隨著在動物中發現更多與SARS-CoV-2相關的病毒,重組的區域也可能會發生變化,因此現在我們還很難確定重組事件的確切模式和基因組“祖先”。為了解決這些問題,有必要對動物種群中的病毒多樣性進行更廣泛的調查研究。

               

              SARS-CoV-2基因組的持續進化

               

              根據預測的病毒共同祖先,最早來自于武漢的病毒遺傳多樣性相對較小。但隨著COVID-19的播散流行,更多的病毒基因組已被測定,病毒的遺傳多樣性不斷增加。盡管不斷累積的遺傳多樣性可能意味著現在可以確立不同SARS-CoV-2序列的系統發生簇,但僅通過基因組比較很難確定病毒在全球人群中傳播時其表型上發生的重要突變是否已經穩定。鑒于RNA病毒的高突變率,很明顯隨著病毒的傳播,病毒基因組中將出現更多的突變——這將有助于我們追蹤SARS-CoV-2的播散規律[7]。盡管沒有證據表明這種變異能力會導致表型的任何根本性變化,例如病毒傳播能力和病毒毒力的改變,但監測發現表型的任何變化將對病毒傳播研究都是非常重要的。很有可能,COVID-19的病例數和/或病死率的下降與人群免疫力的增強有關,而不取決于病毒的變異。

               

              參考文獻:

              1. Lu, R., Zhao, X., Li, J., Niu, P., Yang, B., Wu, H., Wang, W., Song, H., Huang, B., Zhu, N., et al. (2020) Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet 395, 565-574.

              2. Wu, F., Zhao, S., Yu, B., Chen, Y.-M., Song, Z.G., Hu, Y., Tao, Z.W., Tian, J.-H., Pei Y.-Y., Yuan, M.L., et al. (2020) A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature 579, 265-269.

              3. Zhou, P., Yang, X.L., Wang, X.G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., Si, H.R., Zhu, Y., Li, B., Huang C.L., et al. (2020) A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 579, 270–273.

              4. Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., Zhao, X., Huang, B., Shi, W., Lu, R., et al. (2020) A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. 382, 727-733.

              5. Wrapp, D., Wang, N., Corbett, K.S., Goldsmith, J.A., Hsieh, C.-L., Abiona, O., Graham, B.S., and McLellan, J.S. (2020) Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science 367, 1260-1263.

              6. Coutard, B., Valle, C., de Lamballerie, X., Canard, B., Seidah, N.G., and Decroly, E. (2020) The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade. Antiviral Res. 176, 104742.

              7. Grubaugh, N.D., Ladner, J.T., Lemey, P., Pybus, O.G., Rambaut, A., Holmes, E.C., and Andersen, K.G. (2019) Tracking virus outbreaks in the twenty-first century. Nat. Micro. 4, 10-19.

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